Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz: Nierentransplantation gegen die Blutgruppenbarriere

A.o. Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz, Universitätsklinik für Innere Medizin IV, Nephrologie und Hypertensiologie, Medizinische Universität Innsbruck,

A.o. Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz
A.o. Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz

Im Jahre 2008 konnte in Innsbruck erstmals eine Nierentransplantation zwischen unterschiedlichen Blutgruppen durchgeführt werden. Nach entsprechender Vorbereitung mit einem immunsuppressiven Protokoll wurde in Zusammenarbeit mit der Blutbank (Doz. Harald Schennach) sowie der Transplantationschirurgie (Prof. Walter Mark) die Niere einer 41-jährigen Spenderin der Blutgruppe A ihrem Sohn mit Blutgruppe 0 transplantiert. Dies stellt eine Erweiterung des Transplantationsprogramms in Westösterreich dar und soll in Zukunft auch weiter forciert werden.

Wir sehen in den letzten Jahren eine weltweite Zunahme der Dialysepatienten. In den USA z.B. fanden sich im Jahre 1980 ca. 15.000 Dialysepatienten, im Jahr 2004 war es bereits über 70.000. In Österreich gibt es derzeit 3.800 Dialysepatienten, wobei ein jährlicher Zuwachs von 10% zu verzeichnen ist. Umgerechnet beträgt die Inzidenz (Neuerkrankung pro Jahr) durchschnittlich 150 pro Million Einwohner und damit deutlich niedriger als in den USA (300 pro Million Einwohner), allerdings ist die Tendenz kontinuierlich zunehmend. Tirol interessanterweise befindet sich in Österreich hinsichtlich der Inzidenz der Nierenersatztherapie am unteren Ende der Skala mit 98 pro Million Einwohner. Im Vergleich zu anderen europäischen Staaten, wie zum Beispiel England, mit 101 pro Million Einwohner pro Jahr ist Österreich schlechter gestellt, liegt jedoch im europäischen Durchschnitt (135 pro Million Einwohner pro Jahr).

Was sind die Gründe für die Zunahme der Dialysepatienten

Zwei Gründe sind hier entscheidend: das zunehmende Alter der Bevölkerung sowie die Zunahme des Diabetes mellitus Typ II. In der Statistik-Austria Aussendung aus dem Jahr 2004 zur Altersentwicklung in Österreich findet man, dass im Jahr 1961 der Anteil der über 65-jährigen 12,3 % betrug, im Jahr 2001 waren es 15,5 %, für das Jahr 2031 sind 25,1 % prognostiziert. Wenn man sich die Alterstruktur der Dialysepatienten international anschaut, so sind vor allem die Patienten älter als 65 Jahre zunehmend. Auch in Österreich ist die Zahl der Patienten kontinuierlich steigend (zwischen 55 und 79), in den letzten Jahren ist auch eine kontinuierliche Zunahme der über 80-jährigen zu verzeichnen gewesen. Bezüglich der Entwicklung des Diabetes mellitus weltweit geht man davon aus, dass dzt. 154 Millionen Diabetiker existieren, wobei mit einer Verdoppelung der Zahl innerhalb der nächsten 20 Jahre zu rechnen ist. Auch in den Entwicklungsländern ist bis zum Jahr 2025 mit einem Anstieg von 95 auf 286 Millionen zu rechnen. Die Typ II Diabetiker stellen in Österreich die Mehrheit der Patienten, die an die Dialyse kommen, dar, die nächstgrößere Gruppe sind solche Patienten, die unter einem jahrelangen Bluthochdruck gelitten haben. Die Auswirkungen auf das Gesundheitsbudget sind enorm. Bereits heute betragen die Kosten der Dialyse in Europa ca. 2 % des Gesundheitsbudgets. Die betroffenen Patienten machen allerdings weniger als 0,1 % der behandelten Patienten aus.

Wir wissen aus epidemiologischen Untersuchungen, dass durch die Transplantation sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten die Lebenserwartung im Vergleich zu den Dialysepatienten verbessert werden kann. Man muss jedoch an dieser Stelle auch darauf hinweisen, dass für viele Patienten – vorallem im fortgeschrirttenen Alter – die Transplantation ein zu großes gesundheitliches Risiko darstellt, und die Dialyse weiterhin die beste Therapiemöglichkeit bleibt. Auch soll an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass die beste Behandlung der Dialysepatienten eigentlich in der Prävention liegt, und diese müsste lange vor dem Dialysestart beginnen.
Österreich ist in der glücklichen Lage, eine hohe Transplantationsfrequenz aufzuweisen. Im Jahr 2007 waren 3.800 Patienten nierentransplantiert. Innsbruck transplantierte z.B. im Jahr 2007 134 Nieren, davon waren 16 Lebendspenden. Trotzdem nimmt die Zahl der Patienten auf der Warteliste kontinuierlich zu, sodass hier nach Wegen gesucht wird (bei immer geringerem Spenderaufkommen) den Pool, insbesondere den Lebendspender-Pool zu erhöhen. Eine Möglichkeit stellt die AB0-inkompatible Nierentransplantation dar, wodurch man den Lebendspendepool wahrscheinlich um ca. 30 % erhöhen könnte. Aber gleichzeitig besteht hier ein erhöhtes immunologisches Risiko für den Empfänger, vor allem in der hyperakuten Antikörper-mediierten Abstoßung. Wir wissen, dass die hyperakute Abstoßung durch präformierte Antikörper, in diesem Fall Antikörper gegen Blutgruppenantigene, zu einer Aktivierung des Immunsystems führen können, und letztendlich zur Verstopfung von Gefäßen und einem Verlust des Transplantates. In Abbildung 1 sind die möglichen Spenderkombinationen im Rahmen der AB0-kompatiblen Nierentransplantation aufgezeigt. So kann z.B. ein Spender mit der Blutgruppe 0 an alle Blutgruppen spenden, allerdings ein Empfänger mit der Blutgruppe A kann nur ein Transplantat von einem Spender mit Blutgruppe 0 oder A erhalten.

Wie kam es nun zur Umsetzung der Idee, gegen die Blutgruppenbarriere zu transplantieren?

Im März 1981 wurde aufgrund eines Typisierungsfehlers Blutgruppe A1 auf 0 statt 0 auf 0 transplantiert. Interessanterweise fand sich ein exzellentes Transplantatüberleben trotz zirkulierender Blutgruppenantikörper. In der Folge wurden AB0-inkompatible Nierentransplantationen gezielt durchgeführt. Das sogenannte „Alexandre-Protokoll“ umfasst die Entfernung der Milz (Splenektomie), Plasmaaustausch und eine Induktionstherapie mit einem Anti-Thymozyten-Globulin, sowie eine Kombination aus Azathioprin (Imurek) und Cortison als Dauertherapie. Hier konnten sechs Patienten in den späten 80-er Jahren erfolgreich transplantiert werden. In der Ära danach versuchte man, die Splenektomie wegzulassen und nur Cyclosporin in der Induktionstherapie von Beginn an zu verwenden. Es kam jedoch zu hyperakuten Abstoßungen, weswegen das Protokoll in der Folge wieder mit der Splenektomie durchgeführt wurde. Hier wurden 33 Patienten in der Folge erfolgreich transplantiert. Im Jahre 2004 wurden diese Daten zusammengefasst. Es fanden sich 31 verwandte Lebendspender gegen die Blutgruppenbarriere und acht unverwandte. Zu hyperakuten Abstoßungen ist es bei insgesamt neun von 39 Patienten gekommen, bei 11 Patienten kam es zur chronischen Abstoßung, zwei unverwandte Patienten sind verstorben. Die Transplantatfunktion bei den verwandten Spendern war im Durchschnitt 17 Jahre erhalten und 20 Jahre bei den unverwandten Spendern, das Serumkreatinin lag um die 2mg/dl. Interessanterweise sagte die Höhe der Blutgruppen-Antigentiter nichts über den weiteren Verlauf des Transplantates aus. Man hat daher den Begriff Akkomodation („Gewöhnung“) geprägt.
Weltweit wird in den USA, in Europa und in Japan gegen die Blutgruppenbarriere transplantiert. Das generelle Prinzip umfasst die Entfernung von Antikörpern gegen Blutgruppenatnigene aus dem Blut vor und nach der Transplantation (mittels Plasmaaustausch oder Immunadsorption), sowie eine Modulation der T-Zell-Immunität (Splenektomie, oder Gabe von Rituximab und/oder intravenöses Immunglobulin). Damit versucht man, eine humorale (antikörpermediierte Abstoßung) zu vermeiden und eine Akkomodation zu erreichen. Die Erfahrungen in Japan aus den Jahren 1989 bis 2003 wiesen zwar kein optimales, aber ein akzeptables Patienten- und Transplantatüberleben bei AB0-inkompatiblen Spendern (Transplantatüberleben 96 % nach einem Jahr und nach fünf Jahren 74 %) auf. Auffallend war allerdings eine akute Abstoßungsrate von 42 %.

Letztendlich bestand immer noch ein schlechteres Transplantatüberleben im Vergleich zur AB0-kompatiblen Nierentransplantation nach den japanischen Erfahrungen. Deswegen wurde in verschiedenen Zentren versucht, hier eine bessere Therapie zu entwickeln. In Europa wurde der Plasmaaustausch durch ein spezifischeres Verfahren, nämlich der Immunadsorption, wo Antikörper aus dem Blut über eine Säule adsorbiert (gebunden) werden, und die Splenektomie durch die Verabreichung eines Antikörpers gegen B-Zellen (Rituximab, Anti-CD20 Antikörper) ersetzt. Und hier fanden sich überraschenderweise zu AB0-kompatiblen Nierentransplantation vergleichbare Transplantatüberlebensdaten. Dieses als Schwedisches Protokoll bezeichnete Vorgehen verwendet zusätzlich noch Immunglobuline und eine 3-fach Kombination mit Tacrolimus, Mycophenolsäure und Cortison bereits eine Woche vor der Transplantation. Durch die selektive Entfernung der Blutgruppenantikörper wird die Immunität für andere Erkrankungen (Grippe, Tetanus etc) nicht oder kaum beeinflusst, da diese Antikörper nicht entfernt werden. Die Ergebnisse aus den Zentren in Schweden, mittlerweile ab 2004 auch Freiburg, zeigen doch deutlich bessere Transplantatüberlebensraten als in Japan mit 97 bzw. 95 % und einem Serumkreatinin, das auch etwas besser ist, als in den japanischen Erfahrungen. Somit findet sich doch ein akzeptables Transplantatüberleben und eine akzeptable Nierenfunktion, welche mit der AB0-kompatiblen Nierentransplantation durchaus vergleichbar ist.

Was macht Innsbruck?

Innsbruck hat sich entschlossen, ein adaptiertes Protokoll, basierend auf den Erfahrungen der Zentren Stockholm, Freiburg und zuletzt Wien durchzuführen. Wir führen eine blutgruppenspezifische Immunadsorption durch (Säulen, die gezielt Antikörper gegen Blutgruppenantigene herausfiltern), verabreichen, eine einmalige Dosis eines Antikörpers gegen die B-Zellen, und führen die Immunadsorption so lange durch, bis die Blutgruppen-Antikörper nicht mehr nachweisbar sind bzw. unter einen niedrigen Wert gefallen sind (1:8). Es wird bereits zwei Wochen vor der Transplantation mit Tacrolimus (Prograf), Mycophenolsäure (Cellcept oder Myfortic) und Steroide begonnen, aber wir führen keine Antikörper-Induktion durch. Im August 2008 wurde dann die erste blutgruppeninkompatible Nierentransplantation in Innsbruck durchgeführt. Der Empfänger war 18 Jahre alt, die renale Grundkrankheit war ein Goodpasture Syndrom, eine immunologische Erkrankung, die sehr rasch zum Verlust der Niere führte. Die Wartezeit des Patienten betrug 12 Monate, der Spender war seine Mutter. Blutgruppe des Empfängers war 0, die Blutgruppe des Spenders war A2, es fand sich eine günstige Konstellation hinsichtlich des Blutgruppentiters, welche auf 0 gesenkt werden konnte. Es wurde dann wie in Abb. 2 aufgezeigt, das oben beschriebene Behandlungsprotokoll durchgeführt. Man musste nach der Transplantation keine Immunadsorption mehr durchführen, da es zu keinem Anstieg der Antikörper kam. Die Transplantatfunktion hat beim Patienten sofort eingesetzt und das Serumkreatinin betrug bei der Entlassung 1,2mg/dl und ist nach einem Jahr nach der Transplantation immer noch in demselben Bereich zu finden.

Abschließend muss noch darauf hingewiesen werden, dass dieser Erfolg nur in Teamarbeit geleistet werden kann. Die Nierentransplantation wurde durch das Team von Prof. Walter Mark (Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie, damals noch unter Leitung von Prof. Margreiter), die vorbereitenden blutgruppenspezifischen Untersuchungen wurden in Kooperation mit dem Zentralinstitut für Bluttransfusionen unter Leitung von Doz. Schennach und in Zusammenarbeit mit Fr. Dr. Kilga-Nogler und Fr. Verena Mayr, die Betreuung an unserer Abteilung (Leitung Prof. Gert Mayer) wurde durch Fr. Dr. Eller und durch meine Person durchgeführt. Unser besonderer Dank gilt hier in der Zusammenarbeit auch Prof. Georg Böhmig von der Universitätsklinik für Innere Medizin III (Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Medizinische Universität Wien) sowie Prof. Günther Körmöczi von der Blutgruppenserologie an der Medizinischen Universität Wien, die uns wertvolle Unterstützung zuteil werden ließen. Wir hoffen, Ihnen damit auch gezeigt zu haben, dass auch Innsbruck versucht, hinsichtlich des Transplantationsgeschehens am Puls der Zeit zu bleiben und hier entsprechende therapeutische Innovationen rasch in die Praxis umzusetzen. (VNT 30.11.2009)

(Gastkommentare sind frei und müssen sich nicht mit der Meinung des Vereinsvorstands decken)